ST2 (СТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА) – ЦЕННЫЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИЙМАРКЕР ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

Мельник А.А., к.б.н.

ST2 - это новый маркер, использующийся для прогнозирования и стратификации рискаразвития сердечной недостаточности (СН), прогнозирования неблагоприятных исходов исмерти пациентов с подтвержденным диагнозом СН, развития сердечно-сосудистыхзаболеваний (ССЗ) в будущем, а также используемый для мониторинга и подбора наиболееэффективной терапии больных с СН. ST2 экспрессируется в сердце в ответ напатологические изменения, вызванные хроническими заболеваниями и/или острымиповреждениями. Данный маркер отражает ремоделирование желудочков и фиброз сердца.

ST2 (Grows STimulation expressed gene 2, СТтимулирующий фактор роста, экспрессирющий-ся геном 2, также известный как Т1, IL1RL1 или FIT1) – член семейства рецепторовинтерлейкина-1 (IL-1) был обнаружен в 1989 г. на хромосоме 2q12 (1) (Рис.1).

Рис.1. Локализация гена ST2 на хромосоме 2 (зеленая полоса-ген; голубая полоса-РНК-транскрипты; красная полоса-кодирующая область).

Связь между ST2 и биомеханической деформацией в сердце была обнаружена в 2002 г.Weinberg и соавт., (2) которые установили, что в кардиомиоцитах среди 7000 генов былизначительно экспрессированы именно гены ST2. Ген ST2 кодирует белок, который относится к семейству генов иммуноглобулиновыхрецепторов (особенно IL-1). ST2 имеет две важные изоформы: IL1RL1-β или ST2L -мембранный рецептор, который относится к семейству IL-1 рецепторов, а также IL1RL1-αили sST2 - секреторная растворимая форма. Относительно большая трансмембранная форма − ST2 лиганд (ST2L) имеет тривнеклеточные домена иммуноглобулина G и один трансмембранный внутриклеточный домен(Рис.2).

Рис.2 Две главные изоформы белка ST2 (ST2L и sST2):(1) ST2L является трансмембранным рецептором, который состоит из внеклеточного

домена, трансмембранного сегмента и внутриклеточного цитоплазматического домена;(2) sST2 представляет собой усеченный растворимый рецептор, который может быть

обнаружен в циркулирующей сыворотке крови. В sST2 отсутствуют трансмембранные ицитоплазматические домены.

Функциональным лигандом ST2L является интерлейкин-33 (IL-33). IL-33 высвобождается изклеток преимущественно в момент их повреждения или некротической гибели и связываетсяс ST2L на мембранах клеток (6). Это связывание активирует митоген-активированныепротеинкиназы (MAПK), а также приводит к активации ядерного фактора-кВ (NF-kB)вызывая провоспалительные эффекты (7). Растворимая sST2 проявляет свое действие как «ловушка-рецептор» для IL-33. РастворимыйsST2 связываяет IL-33 и удаляет этот белок, что не дает возможности связаться IL-33 сST2L. Связывание sST2 с IL-33 ограничивает экспрессию и активацию NF-kB, чтоспособствует уменьшению воспалительного ответа (8) (Рис3).

Рис. 3. Продуцирование и связь IL-33/ST2 .

IL-33 экспрессируется из кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клетоккоронарных артерий человека, а sST2 и ST2 индуцируются из кардиомиоцитов,

фибробластов и эндотелиальных клеток после биомеханического стресса, при этомпреобладает растворимая форма sST2 (3) (Рис.4)..

Рис 3. Специфичность продуцирования IL-33, ST2 и sST2 из кардиоваскулярныхкомпартментов.

Установлено, что ST2L опосредует эффекты IL-33, тогда как избыточное содержание sST2приводит к гипертрофии желудочков сердца, активации процессов фиброзирования,нарушению функции желудочков сердца (Рис.4).

А Б

Рис.4.Экспрессия IL33 из кардиомиоцитов (А), фибробластов (Б) и связывание с ST2L, sST2.

Физиологическая роль ST2 заключается двух важных механизмах:1. Действует как кардиопротектор (обратимый процесс ремоделирования (фиброза) игипертрофии);2. Осуществляет иммунный ответ на воспаление.

Теоретическая концепция кардиопротективной роли ST2 заключается в том, что перегрузкадавлением способствует повышенному синтезу IL-33, который в свою очередь черезмеханизм лиганд-рецепторного взаимодействия с ST2L оказывает защитное действие,выражающееся в сдерживании процессов гипертрофии и фиброза миокарда. В

противоположность ST2L, активация sST2-рецептора не обладает кардиопротективнымэффектом, в виду того, что последний не имеет ни трансмембранного, ни внутриклеточногодоменов, способных индуцировать какой-либо биологический эффект (12). Предполагается,что сигнализация IL-33-ST2L/sST2 играет важную роль в регуляции ответа миокарда набиомеханическую перегрузку (9,13,14,15). При увеличении концентрации ST2 происходитизменение внеклеточного матрикса, что приводит к увеличению фиброза, прогрессированиюгипертрофии и/или дилатации полостей сердца, что приводит к снижению сократительнойспособности миокарда. Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение или механическийстресс включает продукцию и связывание IL-33 с ST2L, запуская кардиозащитныйсигнальный каскад предотвращения фиброза, ремоделирования сердца и сердечнойнедостаточности. IL-33 является антагонистом гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме этогоST2 вовлекается в процессы регуляции провоспалительной активации при широком спектрезаболеваний, в том числе при хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда,легочной артериальной гипертензии, выступая как маркер напряженности этой системы (10).Установлено, что циркулирующий пул ST2 хорошо и позитивно ассоциируется с величинойриска кардиоваскулярной смерти в популяции пациентов острой хроническойнедостаточностью и с дисфункцией миокарда (4,5,11) (Рис.5,6).

Рис.5. ST2 важный прогностический маркер смертности в течение года у пациентов с остройхронической недостаточностью (цифровое выражение маркеров – Отношение Рисков).

Рис.6. Эффект высоких уровней ST2 на неблагоприятные клинические исходы.

Референтные значения Основываясь на анализе 95 перцентиль референсный интервал у здоровых нормальныхмужчин составляет 8,5 – 49,3 нг/мл (медиана 23,6 нг/мл), у женщин это показатель

составляет 7,1-33,5 нг/мл (медиана 16,2 нг/мл) и внутри группы 1,75-34,3 (медиана 18,8нг/мл). (Табл.1). Пороговое значение Cut off point для ST2 = 35 нг/мл независимо от пола,возраста, расы или иных факторов.

Параметр/Группа Группа (мужчины иженщины)

Мужчины Женщины

Количество 490 245 245Meдиана ST2 (нг/мл) 18.8 23.6 16.295% доверительный

интервал18.1 – 19.9 21.3 – 25.1 15.3 - 17.4

Межквартильныйинтервал

14.5 – 25.3 17.6 – 30.6 12.4 - 19.9

Референсныйинтервал (95%)

1.75 – 34.3 8.5 – 49.3 7.1 – 33.5

Табл.1 Референсные значения ST2 у здоровых индивидуумов.

ST2 и натрийуретические пептиды. Комбинированное использование ST2 и мозгового натрийуретического пептида (BNP)повышает прогностическую ценность этих показателей в сравнении с их раздельнымопределением. Смертность в течение 1 года была максимальной у пациентов, имевшихнаиболее высокие значения концентраций обоих биомаркеров (42% против 28% во всейгруппе).Исследование Ky B. и соавт., (16) выполненное в 2010 г. при длительном наблюдении заамбулаторными больными является наиболее крупным по изучению предсказательнойзначимости уровня ST2 при стабильном течении хронической сердечной недостаточности(ХСН). В данном исследовании доказана высокая диагностическая значимость ST2 приХСН, а также то, что комбинированное измерение концентраций ST2 и NT-proBNP оказалосьна 14,9% более информативным для определения риска в отличие от раздельногоопределения этих маркеров. Эти данные подтверждает калифорнийское исследование,опубликованное в 2010 году Lori B.D., с соавт. (18). Целью исследования являлосьопределение взаимосвязи между уровнем ST2 и структурно-функциональным состояниеммиокарда. В этом исследовании, как и в ранее опубликованных результатах Ky B, былоподтверждено, что сочетание повышенных концентраций ST2 и BNP имело большуюпрогностическую значимость по сравнению со случаями повышения активности лишьодного маркера. Так, у пациентов, имевших одновременное увеличение концентрации и ST2и BNP, риск 1-летней смертности (11%) был соответственно в 2,6 и в 5,5 раза выше посравнению с повышением активности только одного из этих маркеров (5%) илинормальными значениями указанных пептидов (2%).Таким образом, комбинирование ST2 и натрийуретических пептидов улучшаетстратификацию риска и клиническое ведение пациентов, помогая определить оптимальнуюпрофилактическую стратегию лечения (Рис.7,8).

Рис.7. Комбинирование использование ST2 и NT-proBNP для выбора оптимальной стратегиилечения.

Рис. 8. Алгоритм диагностики и лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью сиспользованием ST2 и натрийуретического пептида.

ST2 и галектин-3. Относительно недавно опубликованы результаты исследования, в ходе которого проводилосьпрямое сравнение долгосрочной прогностической значимости ST2 и галектина-3 у пациентовсо стабильным течением сердечной недостаточности. Согласно результатам исследованияST2 превзошел галектин-3 и продемонстрировал независимую связь с сердечно-сосудистойсмертностью (17). Более того, в отличие от галектина-3, включение ST2 в полную модель, споправкой на смертность от всех причин, сопровождалось достоверным улучшениемточности прогноза больных ХСН.

Анализаторы и наборы для определения ST2.Для определения концентрации ST2 в сыворотке/плазме пациентов компания CriticalDiagnostics (CША) выпускает оборудование и наборы в 3-х форматах:1. Анализатор ASPECT READER™ и набор тест-систем ASPECT-PLUS™ ST2 TEST; 2. Тест-системы для экспресс-диагностики ASPECT-LF; 3. Набор для исследования методом ELISA Presage® ST2 Assay (Рис.9).

I. II. III.ASPECT READER™

(анализатор для определенияST2)

ASPECT-LF (экспресс тест-системы для

определения ST2)

Presage® ST2 Assay(Набор ELISA для любого

микропланшетного ридера)

ASPECT-PLUS™ ST2 TEST(набор к анализатору)

Результат через 20 мин Результат через 15 мин Результат через 3 ч

Рис.9. Анализатор и наборы компании Critical Diagnostics (CША) для определения ST2.

Основные преимущества ST2 и его применение в различных клинических ситуациях:

1. ST2 позволяет поставить диагноз СН у больных еще на бессимптомной стадии, в отличиеот BNP и NT-proBNP, которым необходимо наличие симптомов заболевания; 2. В отличие от натрийуретических пептидов, уровень ST2 не зависит от возраста пациента,массы тела, образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний (в т.ч. почечнойдисфункции); 3. Информация об уровне ST2 может быть полезна при выборе тактики лечения у пациентовс различной кардиоваскулярной патологией, а также может облегчить принятие решений вкритических ситуациях;4. Является маркером отторжения трансплантата при пересадке сердца;5. Используется при обследовании пациентов, обратившихся по поводу острой боли в груди, у пациентов с острым инфарктом миокарда и больных с терминальной стадией СН;6. Определение ST2 позволяет построить прогноз ответа на лечебную физкультуру при ХСН. 7. ST2 имеет четкий cut-off = 35 нг/мл; 8. ST2 - предиктор риска развития СН в популяции в целом.

С 2013 г. тест ST2 входит в перечень ACCF / AHA Американского руководства поменеджменту сердечной недостаточности (19).

ЛИТЕРАТУРА

1. Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway: Therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug Dicsov 2008; 7:827-840.2. Weinberg E. O., Shimpo M., De Keulenaer G. W. et al. Expression and regulation of ST2, aninterleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation. −2002. − Vol. 106. − P. 2961−2966.3. Rehman S. U., Mueller ., James L. J. Characteristics of the Novel Interleukin Family BiomarkerST2 in patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. − 2008. − Vol. 52. − Vol. 18. − P.1458−1465.4. Rehman et al. Independent and incremental prognostic value of multimarker testing in acute dyspnea: Results from the ProBNP Investigation of Dypnea in the Emergency Department (PRIDE)stude. Clinica Chimica Acta 2008; 392: 41-45.5. Socrates et al. Interleukin family member ST2 and mortality in acute dyspnoea. J.Int Med 2010; 268: 493-500.6. Weinber E O. ST2 protein in heart disease: From discovery to mechanisms and prognostic value. Biomaerk Med 2009; 3:495-511. 7. Schmieder A, Multhoff G, Radons J. Interleukin-33 acts as a pro-inflammatory cytokine and modulates its receptor gene expression in higly metastatic human pancreatic carcinoma cells. Cytokine 2012; 60: 514-521. 8. Ciccone MM, Cortese F, Gesualdo M, Riccardi R, Di Nunzio D, Moncelli M, et al. A novel cardiac bio-mareker: ST2: a review. Molecules. 2013; 18: 15314-15328.9. May Khan A., Ky B. Defining the Role of ST2: A Multimarker Approach? //J CardFail. 2012; 18 (4): 311-312.10. Apple F.S., Steffen L.M., Pearce L.A. et al. Increased cardiac troponin I as measured by a high-sensitivity assay is associated with high odds of cardiovascular death: the Minnesota Heart Survey //Clin Chem. 2012; 58 (5): 930-935.11. Aldous S.J., Richards A.M., Troughton R., Than M. ST2 has diagnostic and prognostic utilityfor all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emergency department withchest pain // J. Card Fail. 2012; 18 (4): 304-310.12. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanicallyinduced and cardioprotective signaling system. J Clin Invest 2007;117:1538-1549. 13. Diez J, Gonzalez A, Lopez B, Querejeta R. Mechanisms of disease: pathologic structuralremodeling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart disease. Nat Clin PractCardiovasc Med 2005;2:209–216.14. Sadoshima J, Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanicalstress. Annu Rev Physiol 1997;59:551–571.15. Manabe I, Shindo T, Nagai R. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement incardiac hypertrophy. Circ Res 2002;91:1103–1113.16. Ky B, French B, McCloskey K, Rame JE, McIntosh E, Shahi P, Dries D, Tang WH, Wu AH, Fang JC, Boxer R, Sweitzer NK, LevyW, Goldberg L, Jessup M, Cappola TP. High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure. Circ Heart Fail 2010;4:180–187.17. Bayes-Genis A, de Antonio M, Vila J et al, Head-to-head comparison of two myocardial fibrosisbiomarkers for longterm heart failure risk stratification: ST2 vs. Galectin-3. J Am Coll Cardiol2014;63(2):158-66.18. Lori B.D., Clopton P., Iqbal N: Association of ST2 levels with cardiac structure and function and mortality in outpatients. American Heart Journal 2010;160:721–728.19. Yancy CW et al. ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, J Am Coll Cardiol 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.019